项目概况:

膀胱癌为泌尿系最常见的恶性肿瘤，约95％来源于膀胱上皮，其中以移行细胞癌最为常见。尽管目前采用多种措施进行综合治疗，但仍有高达40%～80% 的患者要发生一次或多次复发，10%～15% 的患者发展为更高级别的肿瘤，或发生转移。膀胱癌在肿瘤切除后的极易复发是临床的一个重要难题。目前用于膀胱灌注预防复发的药物主要分以下几类：1.抗肿瘤化疗药物，如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、表阿霉素、喜树碱类等。2.免疫增强剂，以卡介苗（BCG）为主。3.一些具有调节机体免疫能力，抑制肿瘤的细胞因子，如干扰素，白细胞介素2等。以上几类药物可以单独使用或者联合使用，虽然在一定程度上能降低膀胱癌的术后复发率，但是因为特异性差，肿瘤多药耐药性（MDR）等问题的存在，总体疗效并不理想。以上药物或者由于分子量小（如各类化疗药物），可非特异性地作用于全膀胱及尿道，经膀胱及尿道粘膜吸收后，产生局部及全身的毒副作用；或者会诱发迟发型超敏反应，引起强烈的局部炎症（如卡介苗）。因此，寻找一种疗效好、副作用少的治疗方法，在膀胱癌的治疗上具有重要意义。

我们采用人膀胱癌细胞系T24免疫Balb/C小鼠，取其脾细胞与Sp2/0骨髓瘤细胞融合并进行筛选，获得了112株杂交瘤细胞。通过ELISA及流式细胞术，最终筛选到一株能与T24和EJ细胞高度特异结合的并具有全新功能单克隆抗体—BCMab1。经免疫组化和免疫荧光证实，BCMab1单抗与人膀胱癌细胞系T24和EJ、及人膀胱癌组织呈强阳性反应，阳性程度随肿瘤分期和病理分级的增高而升高；而与正常人膀胱组织呈阴性反应，与正常人组织和其它正常组织无交叉反应。对其他肿瘤细胞均无交叉反应。通过对该抗体的系统研究，我们鉴定了该抗体所识别的肿瘤抗原，并且探明了其抗肿瘤的作用机理。本项目中的“抗人膀胱癌单克隆抗体BCMab1及其免疫毒素”具有自主知识产权，本项目最终的研究目标是作为I类新药上市，造福膀胱癌患者。

技术创新点:

抗体药物具有靶向好、效率高、作用机理明确和成功率高的特点，是目前发展最快的一类蛋白质药物，销售额以35%的增长率逐年递增（小分子化合物药物的增长率为6-8%），截至2009年，全球共有36种抗体类药物应用于临床，年销售额约为320亿美元，约占生物技术药物市场份额的1/3。在我国SFDA批准的抗体药物中，绝大多数是国外引进的仿制品，自主研制的抗体药物很少。分析国内外抗体药物的研发现状，我们发现制约我国抗体药物发展的主要因素有两点：（1）缺乏原始创新的新靶点和新功能抗体；（2）缺乏大规模生产抗体药物的先进技术和纯化工艺。目前治疗性抗体研究领域面临双重挑战：国际制药巨头争抢中国市场的激烈竞争和自主研发抗体新药的紧迫需求。本项目属于原始创新，国内外尚无同类药物上市。BCMab1单克隆细胞株已保存到“中国微生物菌种保藏中心管理委员会普通微生物中心”（受理编号为No.3845）。专利申请号为201010251384.6。

国内外学者构建了各种导向药物试图用于膀胱癌的治疗，主要用于预防术后复发，清除术后残留的肿瘤细胞。但目前的研究多停留于体外水平，大样本的原位动物模型试验和临床试验尚未见报道。

抗人膀胱癌单克隆抗体BCMab1及其免疫毒素是具有我国独立知识产权的治疗膀胱癌新型药物。在多年临床前研究的基础上，我们已治疗五十余例各期膀胱癌患者，并与临床常规化疗药物进行了系统性比较，取得明显的治疗效果。在后续研究中，优化了治疗方案，疗效较前期研究有更显著的提高。

另外，在产品的生产上，由于膀胱灌注给药，避免了血液的稀释，加上BCMab1单抗的高特异性，极少的给药剂量就足以满足要求，而且无需生产场地的规模投入，大大降低了药物的生产成本。

除了偶联毒素治疗膀胱癌之外，利用BCMab1单抗的高亲和力和高特异性，还可偶联一些标记分子（如同位素），以及制备膀胱癌的诊断药物，以拓宽市场应用的范围，具有良好的后续开发前景。因此尽快将BCMab1单抗为基础的抗膀胱癌导向药物产业化，将具有重大的经济效益和社会效益。

产学研合作状况:

抗人膀胱癌单克隆抗体BCMab1及其免疫毒素是具有我国独立知识产权的治疗膀胱癌新型药物。在多年临床前研究的基础上，我们已治疗五十余例各期膀胱癌患者，并与临床常规化疗药物进行了系统性比较，取得明显的治疗效果。

预期效果：

第一阶段：申报临床阶段，投入800万元（即申报临床研究的300万元和生产车间改造投入的500万元），两年左右的时间即可获得临床批件。这时可引进资金进行临床I期、II期、III期，并完成新药审批程序。第二阶段：获得新药证书，这时也有两种选择：一是转让，二是自行生产销售。