项目概况:

肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的理论是Judah Folkman教授于1971年提出的，自此之后肿瘤血管生成逐渐成为近几十年肿瘤研究领域的热点问题，同时，由于针对肿瘤血管的抗肿瘤抗体具有广谱性好、抗耐药性、渗透性好等优势，靶向肿瘤血管生成的治疗性抗体也成为肿瘤治疗的新策略。Avastin是首个上市的也是迄今唯一的抗肿瘤血管生成的抗体药物，在2009年的销售额已达60亿美元。而我国目前尚没有具有自主知识产权肿瘤血管靶点的抗体药物上市。因此，huAA98的成功上市将为我国在肿瘤血管抗体研发填补空白，具有潜在的巨大社会效益和经济效益。

huAA98是抗肿瘤新生血管的人源化抗体，是中国科学院所属单位阎锡蕴课题组针对其原创发现的肿瘤血管新靶点CD146研制而成，对肺癌、肝癌、结直肠癌等多种高发性肿瘤具有显著抑瘤效果。该抗体从靶点发现到抑瘤机制的阐明都具有完整的自主知识产权，是一株具有抑瘤效果显著、机理明确、广谱性高的源头创新型肿瘤治疗性抗体。

技术创新点:

（1）揭示CD146介导信号传导新功能,发现CD146不仅是一个粘附分子，而且具有细胞膜受体的功能。肿瘤分泌物中的促血管生成因子可引发CD146发生二聚化（Cell Res. 2006; Biochim Biophys Acta. 2007），激活胞内p38/IKK/NF-B信号途径，上调IL-8、VEGF、ICAM-1和MMP-9等促血管生成因子的诱导表达（Mol Cancer Ther. 2006），促进血管新生。另外，CD146的促血管生成作用受肿瘤微环境中重要的促血管生成因子的调控，该调控通过NADPH氧化酶NOX4介导（Free Radic Biol Med. 2010），进一步揭示了CD146在肿瘤血管生成中与其它促血管生成因子的交叉调控机制。这些作为CD146膜受体功能的主要实验证据被国际同行引入有关CD146受体功能的综述文章（Biochim Biophys Acta. 2009）。（2）提出“肿瘤微环境诱导抗原新表位”假说，丰富肿瘤标志分子的内涵。最新研究发现，CD146发挥受体功能的结构基础依赖于其氨基酸序列中C453-C499形成的二硫键决定的构象型表位（Hybridoma 2008，J. Cellular Physiology. 2008; Labmedicine. 2009; Anticancer Research. 2007; Cell Research. 2006） 。该构象型表位的形成可能是肿瘤分泌物诱导的结果。利用针对CD146不同表位的抗体库对其功能的抑制实验表明，只有抗该表位的抗体AA98对CD146介导的促血管生成作用具有抑制功能，更加印证了该构象型表位是CD146发挥功能的结构基础（Int J Biochem Cell Biol. 2009）。据此我们提出“肿瘤特异抗原表位”的新概念（申请发明专利200810057260.7），将肿瘤标志物的概念从分子水平延伸到表位水平，为筛选鉴定新的肿瘤靶标提供了全新的理论及策略。

产学研合作状况:

相关研究已发表SCI论文30余篇，发明专利授权4项。荣获北京市科学技术二等奖。huAA98工程细胞已获得中检所检定报告2项。与北京迈瑞康生物技术有限公司通过技术转让方式合作。

预期效果：

目前本项目共需经费支持800万元，其中包括建立中试级GMP车间，完成临床前药物的药代、药理、毒理检定报告，整理临床前研究资料，获得GLP实验报告或中国药品生物制品检定所检定报告。

所需重要研究平台：符合准GMP标准的中试车间，满足各类蛋白质药物生产纯化的流程、符合蛋白质药物制剂包装规范。

预期效果：

第一阶段：申报临床阶段，投入800万元（即申报临床研究的300万元和生产车间改造投入的500万元），两年左右的时间即可获得临床批件。这时可引进资金进行临床I期、II期、III期，并完成新药审批程序。第二阶段：获得新药证书，这时也有两种选择：一是转让，二是自行生产销售。